CAPS2/Cadps2の欠損は、マウスにおいて膵臓外分泌細胞の損傷と

分泌顆粒の細胞内集積を誘導する

Loss of CAPS2/Cadps2 Leads to Exocrine Pancreatic Cell Injury and Intracellular Accumulation of Secretory Granules in Mice

Sato Y, Tsuyusaki M, Takahashi-Iwanaga H, Fujisawa R, Masamune A, Hamada S, Matsumoto R, Tanaka Y, Kakuta Y, Yamaguchi-Kabata Y, Furuse T, Wakana S, Shimura T, Kobayashi R, Shinoda Y, Goitsuka R, Maezawa S, Sadakata T, Sano Y, and Furuichi T., Frontiers in Molecular Biosciences, 9:1040237, 2022.

https://doi.org/10.3389/fmolb.2022.1040237

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膵腺房細胞のエキソサイトーシス（外分泌）機能は、消化酵素の分泌に必須であり、食物代謝に不可欠です。膵臓の外分泌調節の機能不全は、生活の質を低下させ、平均寿命を縮めます。慢性膵炎は、膵機能障害の主な原因の一つです。危険因子には、アルコール、喫煙、および特定の遺伝子変異が含まれます。しかし、根底にある遺伝的メカニズムは完全には理解されていません。私たちの研究チーム（東京理科大学、北海道大学、東北大学、理化学研究所バイオリソース研究センター、東京薬科大学、群馬大学）は、神経調節物質分泌の既知の調節因子であるCAPS2/Cadps2*が、炭水化物の分解に不可欠な酵素アミラーゼの効率的な膵臓分泌にとって重要であり、CAPS2/Cadps2の欠損は膵臓外分泌を担う腺房細胞の損傷を引き起こすことを明らかにしました。

■ 分泌関連タンパク質CAPS2/Cadps2は、神経伝達物質、神経ペプチド、およびペプチドホルモンの放出に関係する有芯小胞の輸送やエキソサイトーシスの調節において重要な役割を果たします。Cadps2遺伝子ノックアウト(KO)マウスは、野生型(WT) マウスと比較して、摂餌量がわずかに増加しているにもかかわらず、生涯を通じて体が小さく、体重が少ないという一見矛盾した問題があります。重要なことに、CAPS2 は、有芯小胞の一種の分泌顆粒（あるいはチモーゲン顆粒）のエキソサイトーシス現象による消化酵素の分泌を担う重要な器官である膵臓外分泌組織で発現しています。しかし、CAPS2 が膵臓腺房細胞の消化酵素を含む分泌顆粒の小胞輸送やエキソサイトーシス経路に影響を与えるかどうかについては、まだ不明でした。研究チームは、3つの遺伝子改変マウス（Cadps2 KOマウス、膵臓特異的Cadps2 cKOマウス、細胞内局在欠損型Cadps2-dex3マウス）を利用して、この問題に挑戦しました。

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■ CAPS2欠損は、分泌顆粒の生成とトラフィッキングのための粗面小胞体(rER)やゴルジネットワークの微細構造の劣化、分泌顆粒とその内容物であるアミラーゼの過剰な細胞内蓄積、異常な小胞構造の出現など、さまざまな異常を引き起こし、それによって血清中のアミラーゼ活性が低下します。さらに、KO マウスは、腺房の進行性の萎縮、脂肪細胞および間質細胞の増加を含む病態生理学的表現型を示し、実験的に誘発された膵炎マウスモデルで観察されたものを連想させる膵腺房細胞の萎縮、線維化、および強い局所炎症を引き起こしました。膵臓特異的Cadps2 cKOマウスも、グローバルなCadps2 KOマウスと同じように、分泌顆粒とアミラーゼの異常な細胞内蓄積を示しました。